医药学论文：载脂蛋白（a）遗传多态性和终末期肾脏病[1]

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关键字：发生 预测 低分子量 表型 lp 肾脏 浓度 血清 水平 患者
　　摘要 脂蛋白（a）[Lp(a)]是动脉粥样硬化、冠心病的独立危险因子。载脂蛋白a[apo(a)]具有遗传多态性，并与Lp(a)浓度密切相关。至今已发现apo(a)的11种多态型，组合形成66种表型。不同apo(a)分子量表型的血清Lp(a)水平与其分子量呈负相关。低分子量apo(a)表型与冠心病密切相关。在终末期肾脏病中，增高的血清Lp(a)水平与高分子量apo(a)表型患者肾功能不全的发生有关。低分子量apo(a)表型可预测终末期肾脏病患者动脉粥样硬化发生的危险性。

　　关键词：载体蛋白类；脂类；遗传多态性；终末期肾脏病；动脉粥样硬化

　　血清脂蛋白浓度及其代谢主要由载脂蛋白（apo）所调控。目前已有大量的研究表明apo遗传多态性与动脉粥样硬化（AS）及血管性疾病有密切关系[1~4]。近年来大量的观察发现，肾小球硬化与全身性AS在生化及组织学特征方面都非常相似，其改变概括有：（1）病变区均有单核/巨噬细胞的侵入；（2）病变区细胞均有胆固醇及胆固醇酯积聚并形成泡沫细胞；（3）均有相应细胞（平滑肌细胞及肾小球系膜细胞）的增生；（4）均有细胞外基质的增生及硬化形成[5]。心血管疾病是终末期肾脏病（ESRD）的一个主要死亡原因。这类病人AS的形成与其血脂紊乱有密切关系[6]。有关apo(a)遗传多态性与终末期肾脏病关系的研究起步较晚。

　　1 脂蛋白（a）的性质及组成

　　脂蛋白（a）[Lp(a)]是血浆脂蛋白的一种，1963年由北欧遗传学家Berg所发现[7]。Lp(a)为球型颗粒，直径23.5～26.0nm，分子量为4.6×106～5.6×106。Lp(a)在琼脂糖电泳中位于前β位置。Lp(a)包含二类apo[8]：apoB100和apo(a)；前者与LDL的apoB100相同，后者是Lp(a)的特征性成分。Apo(a)中含碳水化合物很多，故又称Lp(a)糖蛋白。Lp(a)在血清中的含量分布差别极大，为0.1～3g/L以上，存在个体及种族的差异。Guytan等报告黑人Lp(a)的浓度是白人的2倍，Lp(a)浓度分布在白人为高斜度曲线型非正态分布，而黑人是钟型分布[9]。升高的Lp(a)是AS及冠心病的独立危险因子[10，11]。

　　2 apo(a)的分子生物学特点及遗传多态性

　　mclead等[12]克隆出了个人apo(a)的cDNA序列，从而推测出其蛋白质的一级结构，发现aop(a)分子量约为500KD,含44529个氨基酸。Apo(a)主要由一种称为Kringle的特征性结构所构成。Kringle是由80个氨基酸残基组成的，它们均富含半胱氨酸，并能形成3个内部二硫键，形成一个形状颇似丹麦蛋糕的结构，称之为“Kringle“。Kringle有多种，命名为K1~5。apo(a)只含一个K5，K5的一端连接有37个K4，第36个K4中含有一个额外未配对的半胱氨酸，推测此处可能是apo(a)以二硫链与apoB100结合的部位。Apo(a)中的K4有75%～85%的氨基酸与纤维蛋白溶酶原（PG）Kringle 4的氨基酸残基相同，有共同的抗原簇，表现两者有交叉免疫反应。PG必须经过特殊酶如组织型PG激活物（t-PA）或尿激酶的作用，裂解为纤溶酶才能对其底物起水解作用。Apo(a)结构上有一蛋白酶活化区，但由于其中由丝氨酸替代了PG中的精氨酸，使其丧失了酶的功能。由于其Kringle结构与PG相似，推测apo(a)可能结合到象PG受体或纤维蛋白那样的大分子上，对PG激活为纤溶酶有抑制作用，因而使PG不能发挥其溶解纤维蛋白凝块的作用。再加上Lp(a)颗粒携带的胆固醇结合到血管损伤部位，因此它不仅促进AS形成，也阻碍血管内凝血块的溶解[8，13]。

　　apo(a)受单一基因控制，位于第6号染色体6q26～27之间。单一基因区域有几个特殊的等位基因，代表大小不同的apo(a)异构体[13]。apo(a)以分子大小/电荷互不相同的多种形式存在。Merriselt等发现apo(a)有11种多态型，分子量为320-838KD。Apo(a)分子中的K4数目可在15～37之间变化，造成apo(a)有多种不同异构体。11种含有二条不同apo(a)多态型的组合可形成66种表型[14]。其中最常见的6种单一多态型根据分子量（400～800KD）命名为F、B、S1、S2、 S3和S4，这是根据它们与apoB100相比较的相对电泳迁移率来确定的：F较ApoB100快，B与apoB100在同一位置，S慢于apoB100。在正常人，AS和高脂医药学论文